C'est en 1996 à Bruges (Belgique) que John Pollentier a formé Cowboys & Aliens. Il est rejoint ensuite par Kris Vandekerckhove, Henk Vanhee et Peter Gaelens.
Cowboys & Aliens s'inscrit dans la lignée des groupes de stoner rock influencés par Kyuss, Henk Vanhee possédant un timbre de voix étonnement proche de John Garcia.
Le premier album League of Fools sort en 1997 sur le petit label Alien Records. Remarqué par la maison de disques américaine Buzzville Records, le groupe produira pour celle-ci ses deux albums suivants avec aux manettes Dee-J, ancien guitariste du cultissime groupe La Muerte. À cette époque, début des années 2000, Cowboys & Aliens s'impose, avec Beaver comme le leader incontesté du stoner rock dans le Benelux. Ce statut permettra au groupe de jouer en support de Monster Magnet, groupe phare du stoner rock sur la côte Est des États-Unis.
En 2003, Johan Vandesijpe remplace Peter Gaelens à la batterie. En mai 2004, Cowboys & Aliens remporte le premier Graspop Concours face à 120 autres groupes de heavy metal. Quelques semaines après cet événement, Johan Vandesijpe s'en va et laisse la place à Mario Goossens. À la même époque, le groupe entre en studio pour l'enregistrement de son quatrième album, accompagné par le guitariste-producteur Peter Iterbeke et le producteur Attie Bauw (Channel Zero, Scorpions, The Gathering...).
En août 2005, quelques mois après la sortie du quatrième album, John Pollentier et Mario Goosens quittent le groupe. Mario Goossens est remplacé par Pieter De Wilde.
Le groupe tentera néanmoins de produire un nouvel album, et fera notamment un concert en première partie de Deep Purple, mais il se séparera en 2006.
Cowboys & Aliens s'est reformé en 2011 dans sa formation originale.
